La hemofilia es un trastorno hemorrágico poco común ligado al cromosoma X. Existen dos tipos: hemofilia A, que se caracteriza por una deficiencia en el factor de coagulación VIII y la B, en la que hay una deficiencia de factor de coagulación IX, causados por variantes patogénicas en los genes de los factores de coagulación F8 y F9 respectivamente.

Debido a que este trastorno está ligado al cromosoma X, tiene una mayor incidencia en hombres respecto a mujeres. En concreto, en la concepción, el hombre heredaría el cromosoma X mutado, si la madre es portadora o enferma, y expresaría la patología de forma directa. Por otro lado, las mujeres durante la concepción podrían heredar el cromosoma X materno mutado, pero para expresar la enfermedad también sería necesario que el cromosoma X paterno estuviera mutado de igual forma.

Actualmente, se estima que 1,124,000 hombres tienen hemofilia de los cuales, un gran porcentaje no ha sido diagnosticado. Por otro lado, se estima que 418,000 hombres tengan una hemofilia grave, siendo la hemofilia A es más común que la B, correspondiendo a un 80-85% de los casos frente a un 15-20%.

¿Qué son los inhibidores?

Los “inhibidores” son anticuerpos IgG exógenos del factor de coagulación VIII o del factor IX, que neutralizan la función del concentrado de factor de coagulación (CFC) infundido. Es decir, que el CFC es un fármaco que contiene el factor de coagulación faltante, en el caso de la hemofilia A sería el factor de coagulación VIII mientras que si se trata de la hemofilia B sería el factor de coagulación IX, mediante una inyección. Además, se define como la complicación más grave observada del tratamiento de la hemofilia.

Los anticuerpos suelen desarrollarse a lo largo de las primeras exposiciones al factor (entre 50 y 75 exposiciones), es por ello que resulta imprescindible realizar un seguimiento y detectar los inhibidores de manera precoz para asegurar que sigue el tratamiento adecuado. Debido a esto, se deben realizar pruebas de detección de inhibidores de forma rutinaria a lo largo de los primeros 6-12 meses tras iniciar el reemplazo con CFC, que se considera la etapa de mayor formación de inhibidores. Además, las pruebas de detección están recomendadas para todos los pacientes con tratamiento intensivo independientemente de la gravedad o edad de este en los siguientes casos:

• Tras una exposición intensa al factor (>5 días).
• Cuando se producen hemorragias recurrentes o en articulaciones, independientemente de que el paciente tenga la terapia de reemplazo con un CFC óptima.
• Cuando no se produzca una respuesta óptima al tratamiento con CFC.
• Cuando la recuperación del factor o vida media sea inferior a la esperar tras la terapia de reemplazo con un CFC.
• Previo a cirugías.
• Cuando la respuesta clínica o del laboratorio sea subóptima a la terapia de reemplazo con un CFC.
• Cuando haya una respuesta tras la cirugía por debajo a la óptima a la terapia de reemplazo con un CFC.

Por norma general, los inhibidores suelen afectar a pacientes con enfermedad grave y cuya complicación más grave es el control de las hemorragias. Además, el desarrollo de inhibidores desencadena un mayor riesgo de complicaciones musculoesqueléticas acompañadas de dolor, limitaciones físicas y problemas de tratamiento, lo que impide la realización de actividades cotidianas como el ejercicio físico.

Factores de riesgo involucrados en el desarrollo de inhibidores e incidencia

El factor de riesgo más importante para el desarrollo de inhibidores del factor de coagulación VIII es tener una hemofilia A grave, en comparación con una hemofilia leve o moderada. También afectan otros factores genéticos y ambientales como: el historial familiar de inhibidores, la raza (ascendencia africana negra o hispana), las variantes genética como el tipo de mutación y genes polimórficos reguladores de la respuesta inmunológica. Adicionalmente, aunque no está del todo comprendido, también afecta la intensidad de la terapia de reemplazo con CFC y los tipos de CFC.

Por otro lado, los inhibidores afectan casi exclusivamente a las personas con hemofilia B grave en comparación con los trastornos más leves. Además, afecta principalmente a las variantes nulas, cuando no se produce el factor de coagulación endógeno, variantes de grandes supresiones, cambio de marco, etc. adicionalmente no se ha observado que el desarrollo de inhibidores esté relacionado con el tratamiento.

Respecto a la incidencia, los inhibidores tienen una incidencia de aproximadamente del 30% en pacientes con hemofilia A que no han recibido tratamiento previo, un 79% tiene lugar durante las primeras 20 exposiciones y el 21% restante, durante las primeras 75 exposiciones. Afecta alrededor del 20 al 30% de los pacientes con hemofilia A grave y entre un 5% y 10% de los pacientes con hemofilia A leve o moderada.

Mientras tanto, para los pacientes con hemofilia B grave, estas cifras son inferiores y apenas llegan al 5% con una mediana de 9 a 11 exposiciones y antes de 20 exposiciones, que por lo general ocurre antes de los 2 años.

Hemorragias y su tratamiento

Las hemorragias en un 70% a un 80% de los casos suelen darse en articulaciones bisagra o gínglimos como tobillos, rodillas y codos, así como en multiaxiales tipo hombros, muñecas y caderas. Mientras que entre un 10% y 20% de los casos en músculos, un 5% a un 10% en otros sitios con hemorragias mayores y menos de un 5% en el sistema nervioso central.

En cuanto a su gravedad en función del lugar de hemorragia, las más graves se producen en articulaciones, músculos y membranas mucosas de boca, nariz y tracto genitourinario. Además, las intracraneales, en cuello o garganta y gastrointestinales son las que ponen en peligro la vida.

El tratamiento y seguimiento de las personas con hemofilia con inhibidores va más allá del tratamiento de las hemorragias agudas. Por ello, para estos casos es necesario:

• Prevenir las hemorragias y daños articulares.
• Proporcionar un tratamiento inmediato de episodios hemorrágicos, incluyendo fisioterapia y rehabilitación articular.
• Control del dolor.
• Prevenir y tratar los inhibidores.
• Mantener los cuidados dentales para prevenir la enfermedad periodontal y caries.
• Valorar la calidad de vida del paciente y dar apoyo psicosocial tanto al paciente como a la familiar y al cuidador.
• Asesorar y diagnosticar genéticamente.
• Tratar las comorbilidades y complicaciones musculoesqueléticas.

Para prevenir las hemorragias resulta crucial reconocerlas, especialmente las articulares y musculares para minimizar los impactos ya que el inicio y progresión de los síntomas además de dolorosos pueden generar daño articular. A la hora de identificar una hemorragia, la persona suele experimentar uno o una combinación de varios síntomas como: inflamación en aumento o sensación de calor en la zona de la articulación (rubor), dolor que está en aumento y/o pérdida progresiva del rango de movimiento o dificultad para utilizar la extremidad, en comparación con el estado inicial.

El abordaje para el tratamiento de hemorragias se basa en la administración inmediata de CFC, tanto de FVIII como de FIX, en dosis suficientes para incrementar el nivel de factor del paciente para detener la hemorragia. Existen 2 tipos de CFC: los productos derivados del plasma obtenido de donantes y tratado para evitar infecciones virales y productos recombinantes obtenidos a partir de técnicas de ingeniería genética en cultivos celulares. Los desarrollos de CFC más recientes se centran en la obtención de productos recombinantes con vidas medías más largas que mejorar sustancialmente la calidad de vida de los pacientes. En caso de que el tratamiento ejerza una disminución del dolor e inflamación, así como un incremento en el rango de movimiento de la articulación indica una respuesta positiva. Sin embargo, el CFC no está exento de desarrollo de inhibidores ya que suele afectar entre un 20%-40% en personas con hemofilia A y 3-13% en hemofilia B, en cuyos casos se explicaría una falta de eficacia del tratamiento, incremento de hemorragias, derivando en una peor calidad de vida y pronóstico.

Además, los agentes bypass (concentrado de complejo protrombótico activado y factor VII recombinante activado) también son utilizados, aunque presentan una menor eficacia y son más costosos en comparación con los CFC. Destacar que, el emicizumab (un agente bioespecífico) proporciona la opción de profilaxis subcutánea para pacientes con hemofilia A con o sin inhibidores. Seguidamente, existen otras terapias como la génica y las no sustitutivas que están en desarrollo.

A continuación, se resume las diferentes opciones terapéuticas frente a la hemofilia:

• Concentrados de factor de coagulación: de FVIII (hemofilia A) y de FIX (hemofilia B).
• Otros agentes hemostáticos:
  • Agentes bypass
  • Análogos de vasopresina: desmopresina.
  • Antifibrinolíticos: ácido tranexámico

Están disponibles un abanico de tratamientos farmacológico útil tanto para prevenir como para tratar episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia. Actualmente no se dispone de mucha información y se requiere un mayor investigación al respecto para poder conocer los efectos a largo plazo de estas terapias cuyo objetivo principal es disminuir la carga de la enfermedad (morbimortalidad) y mejorar la calidad de vida de las personas con hemofilia.

Bibliografía:

1. Ljung R. et al. Inhibitors in haemophilia A and B: Management of bleeds, inhibitor eradication and strategies for difficult-to-treat patients.
2. Guías de la Federación Mundial de Hemofilia para el tratamiento de la hemofilia. 3ª edición. 2020.
3. Guías españolas para el manejo del paciente con hemofilia. Real Fundación Victoria Eugenia.