Hace justo un año The Lancet publicó el primer informe sobre un asintomático transmisor del SARS-CoV-2. “Esta confirmación temprana de infección asintomática debería haber hecho sonar las alarmas y haber alterado profundamente nuestra respuesta a la pandemia”, afirman Daniel P. Oran y Eric J. Topol, del Instituto de Investigación Scripps en La Jolla (California), en Stat News. “Pero no lo hizo. Un año más tarde todavía estamos pagando el precio de este error catastrófico”. A su juicio, el gran problema es que los test actuales, la PCR sobre todo, lenta y costosa, no son adecuados para contener la infección asintomática: son una herramienta contable, de casos, pero no preventiva de la infección.

Oran y Topol acaban de publicar en Annals of Internal Medicine una revisión de 61 estudios, que comprenden más de 1,8 millones de personas, y que concluye que al menos una de cada tres personas infectadas con el SARS-CoV-2 no presentan ningún síntoma. Sus datos coinciden con otros análisis anteriores, como uno aparecido a comienzos de este mes en JAMA que decía que el 59% de toda la transmisión vírica proviene de asintomáticos (24%) y presintomáticos (35%).

Aquella ceguera inicial era una mezcla de ignorancia, falta de medios (test) y obtusos negacionistas. Así, un experto como Anthony Fauci, director del Instituto de Alergias y Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos, y coordinador del plan anticovid de aquel país, decía el 28 de enero de 2020 que "en la historia de los virus respiratorios la transmisión asintomática nunca ha sido el motor de los brotes… Incluso aunque haya algunos transmisores asintomáticos, una epidemia no es impulsada por tales portadores". Y meses después, el 8 de junio, un alto funcionario de la Organización Mundial de la Salud calificó la transmisión asintomática como "muy rara".

Oran y Topol recuerdan que poco a poco se fueron acumulando sospechas y pruebas. El propio Fauci, ya menos escéptico, atacó el comentario de la OMS: basándose en los datos epidemiológicos más recientes, dijo que no era correcto caracterizar la transmisión asintomática como rara.

Controversias

La distinción de todos modos no era fácil entonces ni lo es ahora. De ahí la controversia. A diferencia del presintomático, que desarrolla la enfermedad al cabo de unos días, el término asintomático se aplica al que nunca desarrolla síntomas. Ni él mismo se entera; mucho menos los epidemiólogos y rastreadores. “Sabemos quién es asintomático en retrospectiva y solo si se le efectúa un test”.

La perplejidad general ante la infectividad de esos asintomáticos no cundió sin embargo entre los expertos en infecciosas, que siempre han sabido que la infección sin síntomas es común en muchos contagios. Así, a diferencia por ejemplo del sarampión, donde no se conocen asintomáticos, más del 90% de las personas infectadas con poliovirus no presentan síntomas y se ha estimado que alrededor del 75% de las infecciones por gripe son asintomáticas.

En junio, la pareja de investigadores del Instituto La Jolla publicó un informe de 16 cohortes en el que alertaban del peligro de esos asintomáticos y que recibió numerosas críticas. De los 61 estudios de detección de infecciones seleccionados ahora por Oran y Topol en Google News, Google Scholar, medRxiv y PubMed desde enero hasta el 17 de noviembre, 43 utilizaron test PCR de hisopos nasofaríngeos y 18 test de anticuerpos.

Inglaterra y España

En los 14 estudios con datos longitudinales -con un seguimiento medio de 14 días- casi tres cuartas partes de las personas que dieron positivo pero no tenían síntomas en el momento de la prueba se mantuvieron asintomáticas. La evidencia de mayor calidad proviene, dicen, de los análisis efectuados en Inglaterra (365.104 personas) y España (el ENECovid con 61.075 personas) al ser representativos de la población y contar con un gran número de participantes. En esas muestras la proporción de asintomáticos era del 32,4% y del 33,0%.

La proporción de personas que en esos 43 estudios con test PCR dieron positivo pero sin síntomas en el momento de la prueba osciló entre el 6,3 y el 100%, con una mediana del 65,9%. Cuatro de los estudios utilizaron la selección aleatoria de participantes para lograr una muestra representativa de su población objetivo. En ellos, los asintomáticos oscilaban entre el 43,0% y el 76,5%, con una mediana del 45,6%. Ninguno de esos estudios era longitudinal sobre los síntomas, por lo que no se pudo distinguir entre casos presintomáticos y asintomáticos.

El mejor conjunto de datos representativos, según la búsqueda de los autores, es el británico REACT (Real-time Assessment of Community Transmission), con test de ácido nucleico y anticuerpos para SARS-CoV-2 en 932.072 ingleses de 5 años o más y en varias fases desde mayo de 2020. En una de las primeras fases, 1.425 de 3.029 personas que dieron positivo no tenían síntomas, es decir el 47%. Y en otro gran estudio inglés, de 36.061 personas analizadas entre el 26 de abril y el 27 de junio la proporción de positivos fue del 0,3%, idéntica a la registrada en el REACT, pero la proporción de positivos sin síntomas en el momento de la prueba fue del 74,8%, mucho mayor que en el estudio REACT.

En un estudio transversal efectuado en residencias belgas a 138.327 empleados y a 142.100 residentes, la edad -42 años de media entre los primeros y 85 entre los residentes- no parecía afectar a los asintomáticos: la proporción de los que positivos sin síntomas fue del 74,0% para el personal y del 75,3% para los residentes. Este hallazgo está en consonancia con los resultados de un estudio longitudinal de Vo, en Italia, en el que se hicieron test a más del 85% de los 3.275 habitantes de la ciudad: entre las infecciones confirmadas por SARS-CoV-2, no observaron diferencias significativas en la frecuencia de infección asintomática entre grupos de edad.

Entornos de alta densidad

Entre los 43 estudios que utilizaron test de PCR, 21 se centraron en ámbitos de alta densidad como residencias de ancianos y fábricas. Los entornos con mayor proporción de asintomáticos incluían prisiones y plantas de procesamiento de aves de corral: la proporción de positivos sin síntomas variaba del 6,3% al 96,0%, con una mediana del 62,8%. En los 22 estudios restantes, más dispersos en cuanto a población analizada, la proporción iba del 27,3% al 100%, con una mediana del 67,2%.

Con respecto a los 18 estudios basados en pruebas de anticuerpos, la proporción de asintomáticos osciló entre el 21,7% y el 85,0%, con una mediana del 41,2%. De esos estudios, seis utilizaron selección aleatoria para lograr una muestra representativa de su población objetivo: Inglaterra, España, Baviera (Alemania), Luisiana, Maranhao (Brasil) y Connecticut. En ellos los asintomáticos iban del 21,7% al 47,3%, con una mediana del 32,7%, un porcentaje menor que en las series anteriores, pero seguramente más fiable.

Menos contagiosos

Ahora bien, ¿hasta qué punto son transmisores esos asintomáticos? Una revisión de 80 estudios de enero a julio de 2020 que publica este mes en Clinical Microbiology and Infection un equipo internacional indica que las estimaciones de contagios secundarios fueron del 1% (con un intervalo de predicción de 0-10%) para casos índice asintomáticos, del 7% (con un intervalo de predicción del 1 al 40%) para casos presintomáticos y del 6% (intervalo de predicción del 5 al 38%) para los casos índice sintomáticos, siendo los hogares los principales núcleos de contagios.

Esos autores, encabezados por Xueting Qiu, de la Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard, no niegan que los asintomáticos puedan transmitir el SARS-CoV-2 a otros, pero en una proporción mucho menor que presintomáticos y sintomáticos.

Oran y Topol afirman, en cambio, que los datos disponibles sugieren que presintomáticos y asintomáticos representan más del 40% de toda la transmisión SARS-CoV-2, cifra algo menor que la del estudio del JAMA. Pero añaden que no es fácil conocer la proporción de nuevas infecciones causadas por asintomáticos.

Una pista la proporcionó un equipo de Wanzhou, en China, que analizó los datos epidemiológicos de 183 casos de covid-19 y sus contactos a través de cinco generaciones de transmisión: determinaron que los asintomáticos, que representaron el 32,8% de las personas infectadas, causaron el 19,3% de las infecciones.

La ausencia de anticuerpos en presintomáticos y asintomáticos hasta tres o cuatro días después de infectarse, los falsos positivos con la PCR y los falsos negativos con los test de anticuerpos son otros obstáculos para determinar el alcance de su infectividad. Por otro lado, las personas que eliminan la infección gracias a la inmunidad innata o de la propia mucosa nasal son más propensas a ser asintomáticas, pero no se clasificarían como tales, contribuyendo, añaden los autores, a una subestimación de esa fracción asintomática.

Pruebas frecuentes

Mientras no haya una vacunación generalizada, enfrentarse a esa amenaza silenciosa e invisible de los asintomáticos requiere, a juicio de los autores, pruebas domiciliarias frecuentes, baratas y rápidas, como las pruebas de embarazo, junto con programas gubernamentales que faciliten el aislamiento de los infectados. “Las pruebas frecuentes, al menos varias veces por semana, son esenciales, como lo demuestran los esfuerzos exitosos realizados en algunas universidades, que han permitido a los estudiantes regresar al campus”.

Y puntualizan que “a medida que se administre la primera generación de vacunas, se necesitarán más investigaciones para determinar su eficacia en la prevención de la infección asintomática”. El despliegue de las vacunas -avisan- conlleva el riesgo de una nueva ola de infecciones asintomáticas. “Se ha demostrado que las dos vacunas autorizadas por la FDA de Estados Unidos previenen enfermedades, pero no infecciones asintomáticas. Incluso después de la vacunación, el coronavirus todavía puede anidar temporalmente en el revestimiento del tracto respiratorio, lo que podría infectar a otros”. De todos modos, tranquilizan, “los resultados preliminares de los ensayos de vacunación parecen reducir dos tercios de la infección asintomática después de la primera dosis”.

No olvidan, por último, apuntar que la infección asintomática no es necesariamente benigna: varios estudios han detectado exploraciones pulmonares anormales en infectados sin síntomas, así como miocarditis, si bien siguen faltando evaluaciones a largo plazo.